Il Tamoxifene ( Nolvadex ) è ampiamente impiegato nel trattamento del carcinoma mammario ormone-sensibile nelle donne in premenopausa. La somministrazione di questo farmaco per 5 anni ha dimostrato di produrre maggiori benefici rispetto a quelli ottenuti con una somministrazione di soli 2 anni. Tuttavia il Tamoxifene agendo sui recettori degli estrogeni, aumenta le concentrazioni di estradiolo , con conseguente effetti dannosi sui tessuti sensibili agli estrogeni. Studi sull'impiego del Tamoxifene nei soggetti con carcinoma mammario ER negativi non ha mostrato benefici. Un'analisi compiuta su 55 studi clinici , che hanno coinvolto 37.000 donne con l'impiego del Tamoxifene , ha mostrato un beneficio del Tamoxifene solo nelle donne recettore per l'estrogeno ( ER) positivo o ER sconosciuto. In queste donne la riduzione proporzionale a 10 anni delle recidive e della mortalità dopo l'impiego del Tamoxifene per 5 anni è stato del 47% e 26%, rispettivamente. Un ulteriore beneficio prodotto dal Tamoxifene è consistito nella riduzione di circa il 50% dell'incidenza del carcinoma mammario controlaterale. Uno studio di grandi dimensioni, Austrian Breast and Colorectal Cancer Study, ha evidenziato che nelle donne in premenopausa con carcinoma mammario di stadio I e II ormone-sensibile, la somministrazione di Tamoxifene ( per 5 anni ) e di Goserelin ( per 3 anni) presenta dei risultati superiori alla chemioterapia standard CMF ( Ciclofosfamide + Metotrexato + Fluorouracile). Lo studio ZEBRA ha evidenziato che l'impiego di un analogo LHRH ( ormone rilasciante l'ormone luteinizzante), il Goserelin ( Zoladex ) , che sopprime in modo reversibile la funzione ovarica, riduce il rischio di recidive a distanza nella risposta ormonale nelle donne in premenopausa allo stesso modo della chemioterapia CMF. Lo studio ZEBRA ha valutato l'effetto su 1640 donne in pre- e perimenopausa con carcinoma mammario, della somministrazione del Gos erelin ( 3,6 mg ogni 28 giorni per 2 anni) e cicli di chemioterapia. Nel gruppo ormone-sensibile il Goserelin ha mostrato di essere equivalente alla chemioterapa standard nei termini di sopravvivenza libera da malattia. Inoltre la terapia con Goserelin non ha prodotto gli effetti indesiderati della chemioterapia ( alopecia, nausea e vomito ). Entrambi i trattamenti hanno prodotto una sintomatologia da menopausa, come secchezza vaginale e vampate di calore. Uno studio ha valutato l'effetto della soppressione estrogenica combinata con l'agonista dell'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante, il Buserelin , ed il Tamoxifene, per verificare se gli alti livelli di estradiolo indotti dal Tamoxifene vengano ridotti per soppressione ovarica e se viene potenziata l'azione antitumorale. Hanno preso parte allo studio 161 donne in premenopausa con carcinoma mammario avanzato, assegnati in modo random al trattamento con Buserelin, Tamoxifene, o entrambi. I pazienti con i recettori per gli estrogeni ( ER) negativi o con tumori con recettori non definiti, che avevano un intervallo libero da malattia , inferiore ai due anni sono stati esclusi. Il periodo di osservazione medio è stato di 7,3 anni, durante i quali il 76% dei pazienti è morto, tutti per carcinoma della mammella. Il trattamento combinato di Goserelin e Tamoxifene è risultato più efficace del trattamento del Goserelin e del Tamoxifene somministrati da soli. La percentuale di risposta è stata del 48%, 34%, 28%, rispettivamente, mentre la sopravvivenza libera da progressione 9,7 mesi, 6,3 mesi, 5,6 anni. La sopravvivenza totale è stata di 3,7 anni, 2,5 anni, e 2,9 anni , rispettivamente. La percentuale di sopravvivenza è stata del 342%, 14,4% e 18,4%. Nessuna differenza negli effetti antitumorale è stata osservata tra i vari trattamenti. Dopo sommnistrazione di Goserelin da solo o associato al Tamoxifene i livelli di estradiolo sono stati soppressi in modo equivalente. Al contrario durante il trattamento con Tamoxifene da solo, i livelli plasmatici di eastradiolo sono aumentati di 3 -4 volte sopra i livelli di pretrattamento. Il trattamento combinato di Goserelin e di Tamoxifene è risultato più efficace ed ha prodotto una più lunga sopravvivenza rispetto ai farmaci somministrati da soli. ( Xagena 2001 )